国家自然基金标书－终稿

报告正文立项依据与研究内容（4000-8000字）： 项目的立项依据随着机械通气、表面活性物质替代疗法等新技术应用，危重新生儿、尤其是早产儿存活率已显著提高。然而，长时间吸入高浓度氧，幸存者易发生肺部

报告正文 （一） 立项依据与研究内容 （4000-8000字）： 1、 项目的立项依据 、，、 随着机械通气表面活性物质替代疗法等新技术应用危重新生儿尤其是早产 。，，。 儿存活率已显著提高然而长时间吸入高浓度氧幸存者易发生肺部氧化应激损伤 ，NICU 目前高氧肺损伤已成为发达国家最为棘手的问题之一和婴儿慢性肺疾病的最 。，。 常见形式但高氧肺损伤的确切机制尚未完全阐明更无有效的防治手段因此深入 ，，、。 研究其发病机制积极防治高氧肺损伤具有优生优育提高人口素质的战略意义 （ 弥散 ， 高氧肺损伤是一个涉及许多细胞活动的复杂过程可分为早期的组织损伤 ）（ ）（ extracellular 和晚期的损伤后修复 性肺泡炎肺间质重构细胞外基质 。 两个过程 matrix ,ECM），ECM， 的重建参与了高氧肺损伤的整个病理过程若重建正常则损伤完 ，；ECM，。，ECM 全修复肺结构正常若重建紊乱将导致肺纤维化因此重建是关系高 基 。 氧肺损伤结局的关键因素本实验室在国内外率先开展了对早产大鼠高氧肺损伤中 （matrixmetalloproteinases，MMPs）(tissueinhibitorof 和其抑制剂 质金属蛋白酶 metalloproteinases,TIMPs) ，MMPs、MMPs/TIMPs 表达的研究已发现肺损伤时过度表达失 ECM[1]（）。 衡是重建紊乱发生纤维化的关键原因 具体研究成果见研究基础栏有关 MMPs，ECM 在高氧肺损伤中的作用已为少数国外学者所重视但高氧肺损伤后重建过 ，MMPs？MMPs 程中引起过度增加的具体机制是什么本实验室拟从的诱导剂和抑制剂 。 两方面深入研究 （extracellularmatrixmetalloproteinase 细胞外基质金属蛋白酶诱导剂 ,Emmprin inducer ）MMPs。Emmprin58KD 在上调表达中起关键作用是分子量为的质膜 ，，， 糖蛋白具有酪氨酸蛋白激酶活性不仅表达于正常组织还表达于肿瘤组织如肺部 ，Emmprin[2]。，， 肿瘤细胞提示参与体内生理及病理过程目前少数文献已证明体 Emmprin，MMPs。， 外与人成纤维细胞共培养后成纤维细胞表达增加进一步研究表明 EmmprinMMP，MAPKp38， 在细胞表面与自身受体或结合激活胞内 信号通路该途径 ECM[3，4]。Emmprin/MAPKp38MMPs 激活促进降解但关于 对调节的研究仅限于肿瘤 ，ECM，EmmprinMMPs/TIMPs， 细胞有关高氧肺损伤后肺重建过程中如何调控平衡 。 目前国内外尚无文献报道 Transforming growth factor beta β（,TGF-β）MMPs 转化生长因子 在下调表达中 。TGF-βMMPs[5]。 起关键作用研究证明刺激可使肺成纤维细胞生成减少另有研究 ，TGF-βMMP-1，MMP-1 发现抑制元件位于基因启动子区严密调控在不同生理和病理 [6]。，TGF-βMMP-1SMAD 情况下的表达进一步的研究表明对的作用通过信号途径介 ，ECM[5]。，TGF-β/SMADMMPs/TIMPs 导该途径激活可阻止降解因此推测对平衡的 ECM。ECM 调节可能是影响肺损伤后重建的关键因素之一有关高氧肺损伤后肺重建过 ，TGF-βMMPs/TIMPs，。 程中如何调控平衡目前国内外尚无文献报道 ，50-100nm 近年来对信号转导系统的研究发现位于大多数细胞质膜上约大小的囊 —（caveolae），“”。 性凹陷结构小窝是许多信号分子完成跨膜信号转导的驿站小 （caveolin）21-24kD， 窝蛋白是小窝胞浆面包被的一种的膜蛋白是许多信号分子活 。，caveolin 性状态的重要调节者在无胞外信号刺激下通常与富集于小窝质膜上的各 、，； 种信号分子受体及非受体型酪氨酸激酶等相结合抑制这些信号物质的活性在激 ，caveolin， 动剂与受体结合后分子构象发生变构或共价修饰调节信号物质的活化状 ，[7]。caveolin 态参与信号转导调控有关 在肺ECM重建中的作用，有学者提出肺泡Ι 型上皮细胞caveolin表达缺失可能是发生肺纤维化的亚细胞指标。对caveolin-1基因