药物性肝损伤的机制

药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而

药物性肝病的发病机制 造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和 特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求， 由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数 是非预测性肝毒药物所引起的，仅有少数服药者出现不良反应，没有明显的量效 关系，在实验动物中常不易复制。这类药物性肝病的机制又进一步分为代谢异常 和过敏反应二种。 近年来对药物性肝病的发病机制已有相当深入的了解，但与完全明了还有一 定的差距。现概述几种重要的机制。 一、毒性代谢产物的作用 某些药物在肝内经过细胞色素P450药酶作用，代谢转化为一些毒性产物， 如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质如蛋白质、核酸共价结合或造成细胞 质膜的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死亲电子基：药物被P450氧化产生的亲 电子基与肝细胞的大分子蛋白质的巯基（半胱氨酸）部位共价结合。谷胱甘肽则 为内源性解毒剂，如毒性代谢物产生超过了肝内谷胱甘肽含量的阈值，就会造成 肝毒性作用。典型的例子是乙酰氨基酚。在正常情况下，绝大部分的乙酰氨基酚 与葡萄糖醛酸和硫酸结合而解毒，但也有一部分在CYP1A2，CYP2E1和CYP3A4的 作用下，转化为毒性产物NAPQ1。在服用治疗剂量时，NAPQ1在细胞内与GSH结 合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。如果服用过量，可耗竭肝细胞内的 GSH，NAPQ1便与肝细胞的大分子结合，造成肝细胞坏死。动物实验证明，如先 用药酶诱导剂（苯巴比妥或3-甲胆蒽）处理，可显著增加肝坏死的程度。若及 时用谷胱甘肽前体乙酰半胱氨酸或硫乙胺治疗，可使肝坏死减轻。另一个例子是 溴苯在肝内经环氧化作用形成3，4-环氧化合物，可被谷胱甘肽结合解毒，如产 生过多则与大分子结合，造成肝细胞死亡。 自由基：药物经P450氧化或还原后形成带有不成对电子的代替物，即自由 基，造成细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化，从而改变膜的流动性与通透 性，使膜的Ca2+-ATP酶失活，胞质内Ca2+浓度增高，破坏细胞骨架，激活磷脂