DOCK8的分子结构和生物学功能讨论研究

DOCK8的分子结构和生物学功能讨论研究DOCK8(dedicatorofcytokinesis8)是一种非典型鸟嘌呤核苷酸交换因子,属于DOCK蛋白家族[1],在肌动蛋白细胞骨架重排和调节细胞功能中

DOCK8 的分子结构和生物学功能讨论研究 DOCK8(dedicatorofcytokinesis8),DOCK 是一种非典型鸟嘌呤核苷酸交换因子属于蛋白家 [1],DOCK8 族在肌动蛋白细胞骨架重排和调节细胞功能中起重要作用。既表达于各种非免 ,,[2]DOCK8 疫组织如胎盘、肾、肺和胰腺又在免疫系统中高度表达尤其在造血组织中。通 ,DOCK8 过参与免疫应答的信号传导在免疫系统中发挥着重要的作用。基因突变会导致常 IgE,DOCK8 染色体隐性遗传的高综合征被称为免疫缺陷综合征 (DOCK8immunodeficiencysyndrome,DIDS)DOCK8 。对在免疫细胞迁移、突触形成以及信 ,, 号转导过程中相关功能的了解将有助于阐释疾病的发病机制并为临床疾病的治疗提供新 DOCK8 的思路和方向。本文就的分子结构及生物学功能作一综述。 1DOCK8 、的分子结构 DOCK899p24.3,250Kb(chr9:214854465259),46 基因定位于号染色体短臂全长约～由～ 48,2099,190kDa 个外显子组成其编码的蛋白质产物含个氨基酸分子量约。该基因编码的 DOCK8DOCK,DOCK 蛋白是蛋白家族的成员蛋白家族作为鸟嘌呤核苷酸交换因子 (guaninenucleotideexchangefactor,GEF)RhoGTP, 来调控家族酶活性如细胞分裂周期蛋白 42(celldivisioncycle42,Cdc42)RasC3 和相关的肉毒素底物 (ras-relatedC3botulinumtoxinsubstrate1,Rac1)[3]GTP 。酶是调控多种信号传导途径的分 ,DOCK,DOCK 子开关蛋白由此控制许多细胞反应过程包括细胞的迁移、黏附和生长。蛋白 4:DOCK-A(DOCK123) 家族根据序列的同源性和底物特异性分为个子家族、和、 DOCK-B(DOCK45)DOCK-C(DOCK678)DOCK-D(DOCK91011)[4] 和、、和和、和。 DOCK2DOCK(DOCKhomologyregion,DHR):DHR1 家族成员均具有个相关的同源区结构域 DHR2(1)DHR1N,, 和图。结构域位于末端是下游信号转导和生物功能所必需的能与磷脂 ,[5],DHR1C2 相互作用进而促进酶复合物在质膜中的定位结构域的中心内核采用类似于结 β[6]DHR2C,GEF 构域折叠方式的反向平行夹层结构。结构域位于末端含有活性的实际催 ,3(ABC)Rho 化位点由个大小基本相等的叶片结构组成叶片、、。家族结合位点和催化中 BC,Aα,,B 心完全由叶片和产生叶片由螺旋反向排列形成介导均二聚化并通过与叶片的 DHR2[7]GEFGTPGDP,GTP 广泛接触稳定结构域。促进了与小酶的分离从而实现了酶 ,GTPIII2 结合并允许小酶与下游效应子相互作用。这种构象变化在被称为开关和开关的 Iα1β2,IIβ3α22009, 个区域内发生。开关位于和之间而开关位于和之间。自年以来已 DOCK1DHR2:Rac1[7]DOCK8DHR2:Cdc42[8]DOCK7DHR2:Cdc42[9] 经确定了、和的晶体结 ,DOCK7DHR-2,Cdc42Rac1 构。分子动力学模拟研究显示在结构域中和结合态之间通过 B–,B, 叶片旋转发生了封闭开放的构象变化。最近研究发现叶片作为一个传感器可以识 I,DOCK7Rac1Cdc42[9]DHR2 别不同的开关构象并解释是如何识别和的。结构域将开