软骨细胞中靶向敲除Shp2引起混合性软骨瘤

软骨细胞中靶向性干扰Shp2引起混合性软骨瘤伴多发软骨突起ABSTRACT混合性软骨瘤是一种良性骨病，主要见于儿童或青年人的手足部，有两种不同的表现：在骨表面一种软骨覆盖的骨质过度生长称为外生骨疣，骨

Shp2 软骨细胞中靶向性干扰引起混合性软 骨瘤伴多发软骨突起 ABSTRACT 混合性软骨瘤是一种良性骨病，主要见于儿童或青年人的手足部，有两种不同的表现： 在骨表面一种软骨覆盖的骨质过度生长称为外生骨疣，骨内部的异位软骨样结节称为内生软 SHP2 SHP2 骨疣。最近，有报道基因，一种编码蛋白酪氨酸磷酸酶的基因，其功能丧失 SHP2 性突变与混合性软骨瘤有关。本研究旨在探究在出生后软骨发育过程中的作用，这 种作用目前还很不了解。我们在小鼠发育过程中的出生后阶段，按软骨细胞特异性手段，利 Shp2 用他莫昔芬诱导系统干扰。我们发现在第一次诱导后一个月内手足部出现肿瘤样结节。 XCTSHP2 经光和分析发现，缺乏小鼠在手足和肋部多块骨骼处表现出外生骨疣样和内生 ____ 软骨疣样表型。学评估显示生长板软骨，来自骨骺的一块软骨性突起，缺乏结构，并 且骨内有异位软骨结节，这与人类中的混合性软骨瘤的病理学特点相符合（即同时有外生骨 SHP2Indian 疣和内生软骨疣）。在分子层面上，我们在缺乏小鼠的受累软骨结节中观察到 HedgehogIHH2FGF2__ 蛋白（）及成纤维细胞生长因子（）大量表达，而有丝活化蛋白 MAPK 激酶（）表达受损。总而言之，我们做出了一个混合性软骨瘤的小鼠模型，该模型包 括外生骨疣和内生软骨疣的特征。本研究为该病的病理生理研究提供了新的模型，并推进了 对混合性软骨瘤的理解。该模型对识别该病病因和病程中的分子机制十分有用，同时也可用 __ 于将来新的治疗措施。 INTRODUCTION MCOMIM156250 混合性软骨瘤（，）是一种主要见于儿童和青年人的疾病，患者出现 良性骨肿瘤形成肿块，影响骨骼的生长，最常见于手足部。本病为常染色体显性，特点是常 / 累及手足部骨骼（即指骨和掌骨跖骨）的外生骨疣（即从骨表面出现良性骨质生长），以 12 及长骨干骺端和髂嵴的内生软骨疣（，）。经典的多发性外生骨疣就是人们已知的多发 MHEOMIM:1337003 性遗传性外生骨疣（，）（），它在临床上与混合性软骨瘤是不同的， 4 因为手足受累是混合性软骨瘤的标准，但在经典的多发性外生骨疣中少见（）。另外， MHE 患者不会发生内生软骨疣。但是，混合性软骨瘤与经典多发性外生骨疣疾病机制上的 SHP2 差别目前仍不清楚。最近，人类基因研究利用全基因组测序和连锁分析揭示出种系 12 失活突变与混合性软骨瘤之间有关系（，）。 SHP211PTPN11 蛋白酪氨酸磷酸酶，即型蛋白酪氨酸非受体（），在某些受体酪氨 RAS/__MAPK__ 酸激酶下游的有丝活化蛋白激酶（）传递中起核心作用，这些受体酪氨酸 EGFRFGFR56 激酶包括表皮生长因子受体（）和成纤维细胞生长因子受体（）（，）。一 SHP2RAS/MAPK__67SHP2 般来说，促进生长因子受体下游的转导（，）。广泛表达，特 -/- 8__9SHP2 别是在脑部（），涉及到多种细胞类型的分化和的形成（）。同源小鼠在孕中期 10SHP2 即发生胚胎死亡，这是由多种原肠胚形成和中胚层形成缺陷所致（）。不过，在骨 骼发育中起的作用大部分还是不清楚的。在我们的前期工作中，我们在出生后小鼠体内的体 Shp2 细胞中除去了基因，并发现了多种了骨骼异常，包括脊柱侧凸，脊柱后凸，骨骼石化 11SHP2 病，以及生长板紊乱伴软骨异常（）。在这些诱导性缺乏小鼠中，已知生长板出现 SHP2 紊乱，我们假定这种紊乱对于特异性研究在出生后软骨发育和重构期软骨细胞中的