P53基因与癌症和衰老相关性的概述

P53基因与癌症和衰老相关性的概述 摘要:p53基因抑制肿瘤是众所周知的,但可能也影响与肿瘤抑制无关的衰老过程。p53对各种应激做出反应,诱导细胞凋亡或阻滞细胞周期,以抑制肿瘤的发展。然而,在非癌衰老

P53基因与癌症和衰老相关性的概述 摘要:p53基因抑制肿瘤是众所周知的,但可能也影响与肿瘤抑制无关的衰老 过程。p53对各种应激做出反应,诱导细胞凋亡或阻滞细胞周期,以抑制肿瘤的发 展。然而,在非癌衰老过程中p53的作用是复杂的。一方面,p53基因能诱导细胞衰 老或凋亡来抑制癌症,但其后果就是加快了衰老。另一面,P53可以减缓生长和减少 与生长有关的应激使细胞存活,最终延缓衰老。要想阐明其在衰老过程中的作用,并 针对P53或P53转录靶点来治疗癌症和改善衰老,就必须更好地了解p53功能的多 样化。 关键词:DNA损伤,细胞生长;细胞衰老;细胞凋亡,无氧酵解 引言:p53基因是一种转录因子,其在哺乳动物中抑制肿瘤的发生已经得到了 广泛研究(1→3),但越来越多的证据表明,p53基因也影响衰老过程。但是,p53究竟 是怎样影响衰老的还不是很清楚。p53调控大量有致癌作用的基因的转录,包括细 胞周期阻滞(P21,GADD45, 14-3-3s,RPRM),细胞凋亡 (Scotin,killer,FAS,BBC3,PERP,53BP1, BAX,LRDD,PMAIP1),抑制有氧糖酵解 (GLUT1,TIGAR,己糖激酶,磷酸甘油酸变位酶),促进氧化磷酸化 (OXPHOS)(SCO2,AIF),细胞生长(PTEN,AMPK测试,TSC2,IGF-BP3)(4),以及蛋白质的 翻译(sestrins)(5)。P53还具有与转录无关的其他作用,包括调节微RNA加工 (6),DNA修复(7),线粒体蛋白存活(8)和核糖体合成(9,10)。因此,p53是维持基因 组完整性,调节细胞生长和细胞增殖的关键,是抑制肿瘤的核心(11)。同时,p53通 过一个非癌症相关 的机制影响寿命,这个机制来源于线虫P53基因(CEP-1)的敲除实验,延长了寿 命(12)。此外,人类流行病学研究显示,p53蛋白密码子72(精氨酸-脯氨酸)中氨基 酸变化产生的多态性减少潜在的细胞凋亡(13),并导致癌症风险增加。但是,这恰恰 增加了对p53介导的细胞凋亡预防癌症并且影响衰老这一观点的支持(13-15)。所 以,设计和实验能够增强肿瘤p53的功能的相关治疗方法,对改善或延缓衰老可能是 有用的。