人乳头瘤病毒E基因致癌机制与宫颈癌临床医学论文
人乳头瘤病毒E基因致癌机制与宫颈癌_临床医学论文 【关键词】 人乳头瘤病毒；E基因；宫颈癌；发病机制 子宫颈癌是女性高发恶性肿瘤，在全球女性恶性肿瘤中其发病率仅次于乳腺癌，在我国则居首位。随着分子
人乳头瘤病毒E基因致癌机制与宫颈癌_临床医学论文 【关键词】人乳头瘤病毒；E基因；宫颈癌；发病机制 子宫颈癌是女性高发恶性肿瘤，在全球女性恶性肿瘤中其发病率仅次于乳 腺癌，在我国则居首位。随着分子生物学技术的发展，越来越多的研究表 明，人乳头瘤病毒（HPV）是宫颈癌发生的最重要的危险因素。根据HPV亚型致 病毒力大小，可将其分为高危型如HPV16和18、低危型如HPV6和11。目前 为止，高危型HPV感染致癌的分子致病机制还未完全清楚。HPV早期区E6和E7 基因能编码E6、E7原癌蛋白，是主要的转化蛋白。由于HPV整合于宿主细胞基 因组中，E6和E7基因表达可致宫颈细胞异常［1，2］，且宫颈癌分期越晚， 其表达率越高［3，4］。有研究表明，HPV16大约占ICC中HPV感染的60％ ［5］，HPV16/18致癌的关键在于E6、E7转化基因及其产物，其导致宫颈组 织恶性转化机制尚不十分明确，可能与下列机制有关。E6、E7原癌蛋白致癌的 p53和pRb依赖性途经：p53是重要的基因转录激活物，参与G1相抑制、凋亡 及DNA修复，p53的丢失或失活，会减少有丝分裂的准确性，增加基因组重排 的频率。p53因半衰期短，生理情况下其水平较低；当细胞DNA损伤后，p53 水平稳定，通过结合DNA转录激活物诱导下游的靶基因p21、mdm2、bax的表 达而发挥抗增殖作用。HPV16E6编码的E6原癌蛋白通过E6AP （E6associatedprotein）连接介导与细胞蛋白p53结合，通过体内泛素途 径（ubiquitinpathway）促进p53降解，导致反常增殖和缺陷凋亡，因而有 利于肿瘤发展，而且这也是含有高危HPV细胞染色体不稳定性的一个主要原 因，导致HPV阳性细胞的突变［6］。虽然Rb基因首先在视网膜母细胞瘤中分 离，但已发现Rb基因异常与多种肿瘤有关。E7可以通过结构上的Rb结合位 点，优先与低磷酸化的pRb结合，这种高亲和性，使E2F/Rb复合物解离，E2F 的功能恢复，由G1期进入S期转换所需的基因得以转录，细胞周期失控而发生 永生化。HPV16E6、E7原癌蛋白致癌的非p53和pRb依赖性途经：激活端粒 酶E6原癌蛋白是一种多功能蛋白，它可能通过激活端粒酶而使正常细胞逃脱衰 老过程中的增殖限制而永生化。Rahat等［7］研究表明，生殖道感染HPV后， 组织端粒酶活性较正常组织明显增高。其机制尚不清楚。p21基因是p53的 效应基因，在表达HPVE6的人成纤维细胞中，未检测到p21蛋白，但能检测 到p21的mRNA。这种p21蛋白水平和mRNA水平分离可能与E6原癌蛋白有 关，但其原因尚不清楚［8］。p27Huang等［9，10］对宫颈癌研究表明，微 浸润的宫颈癌中p27蛋白表达减少，而浸润的宫颈癌组织中p27蛋白明显减 少，表明p27表达的下调导致细胞周期失调，S期细胞增多，DNA合成增强， 细胞过度增生，是宫颈癌发展、转移的原因之一。E6靶蛋白1(E6TP1)可被高 危型HPV16E6蛋白降解，而不被低危型HPV16E6蛋白降解。高危型HPV16 E6的突变株也能降解E6TP1，而永生化作用低下的耳变异株不能降解E6 TP1。由此可见，E6TP1是高危型HPVE6的靶蛋白，可能是E6原癌蛋白发挥 致癌作用的另一途径。凋亡高危型E6的抗凋亡作用有些是在p53缺失的细胞 中进行的。研究表明，转入HPV16E6的人角蛋白细胞会形成抗血清和钙活性 的细胞克隆，检测到的凋亡抑制基因Bcl2的活性升高，凋亡促进基因Bax的 活性降低，便是有力的证明［11］。虽然已确定HPV16/18感染是宫颈癌的重 要危险因素，HPV16E6、E7基因抑制细胞凋亡、增强细胞增殖、参与细胞恶
